Miloš Mitrović hemodijaliza

Značaj β2 mikroglobulina kod dijaliznih bolesnika

Значај β2 микроглобулина код дијализних болесника

Miloš

М. Митровић

Клиничко одељење за нефрологију и поремећаје метаболизма ‘Проф. др Василије Јовановић’, Београд

 

Шта је β2 микроглобулин?

Бета2 микроглобулин представља део молекула који се налази на површини највећег броја ћелија људског организма и чија је главна улога да прикаже имунском систему  могуће инфективне и токсичне чиниоце који нападају  саму ћелију. Поред β2 микроглобулина, у саставу овог молекула постоје и три алфа молекула. У случају  недостатка β2 микроглобулина, губи се способност овог молекула који не може да обавља своју функцију уобичајено и самим тим имунски одговор је немогућ, те оваква стања нису компатибилна са животом.  У стању нормалног животног циклуса ћелија здравог организма,  дневно се ослободи у циркулацију 2-4 мг/кг β2 микроглобулина, са полуживотом од око 2.5х. Сав микроглобулин се излучује и разградјује у бубрезима за шта је потребна нормална функција бубрега.

Уобичајна концентрација β2 микроглобулина у серуму код здравих особа износи од 1-3 мг/Л. Концентрације у серуму могу расти у случају његове повећане производње или смањеног уклањања из организма. Бројна су стања где вредности β2 микроглобулина расту а највећи значај има у дијагностици и праћењу напредовања хематолошких тумора попут мултиплог мијелома, лимфома или хроничне лимфоцитне леукемије, где ниво овог молекула расте на рачун повећаног стварања молекула. Код одређених хематолошких малигнитета, попут Waldenström макроглобулинемије, његов ниво у серуму је битан показатељ прогнозе болести, с` обзиром да особе које имају ниво β2 микроглобулина у серуму испод 4мг/Л, имају значајно боље преживљавање. Повишена вредност β2 микроглобулина се констатује и код инфекције ХИВ вирусом, као и код реуматолошких обољења попут реуматоидног артритиса, анкилозирајућег спондилитиса или саркоидозе, где вредност серумског β2 микроглобулина расте под утицајем цитокина који стимулишу запаљење. Битно је истаћи да повишена вредност β2 микроглобулина не значи болест, односно ниска вредност не значи одсуство болести. Дијагноза болест се не може поставити само на основу вредност β2 микроглобулина. β2 микроглобулин може само помоћи у постављању сумње на одређено стање, односно касније служити у праћењу активности одређених стања након већ постављене дијагнозе.

Зашто је β2 микроглобулин повишен код бубрежних болесника?

Обзиром да се сав β2 микроглобулин из организма уклања путем бубрега, његова концентрација у серуму и урину може бити показатељ стања која погађају бубрег. У случају поремећаја који погађају проксимални тубул у коме се сав излучени β2 микроглобулин апсорбује, његова концентрација у урину ће порасти (уобичајно 0.01-0.03 мг/Л урина), те може бити рани показатељ обољења која погадјају овај део бубрега. Захваљујући овоме, у новије време β2 микроглобулин се све више користи као рани маркер оштећења бубрега у шећерној болести. У случају смањене бубрежне функције, његова конентрација у серуму ће расти, обзиром да се  ослобођени β2 микроглобулин са површина ћелија не одстрањује у потпуности из организма као што је случај у нормалној бубрежној функцији.   У почетним фазама бубрежне слабости, тај пораст концентрације није значајан, али код болесника у поодмаклим фазама болести, као и код болесника са терминалном бубрежном слабости, ниво β2 микроглобулина може расти изнад 100 мг/Л.

Последице повећане концетрације β2 микроглобулина

Како β2 микроглобулин има тенденцију да се везује за колаген тип И и ИИ, вишак β2 микроглобулина се таложи, у виду амилоидних фибрила, око и у самим зглобовима и у костима, а у случају високих концентрација и у срцу, поткожном ткиву, гастроинтестиналном тракту, плућима, јајницима. Сматра се да 100% особа које су лечене заменом бубрежне функције неким од облика дијализе у периоду дужем од 13 година, имају патолошко накупљање β2 микроглобулина у костима и зглобовима- стање које се назива амилоидоза везана за накупљање β2 микроглобулина. Једно од најчешћих стања узроковано накупљањем β2 микроглобулина, а са којим се болесници лечени хемодијализом срећу, јесте синдром карпалног тунела. Синдром карпалног тунела настаје као последица накупљања β2 амилоидних фибрила око тетива ручја у анатомски уском простору попут карпалног тунела, вршећи притисак на нерве и изазивајући тегобе по типу трњења и бола у шаци погођене руке, а накнадно и атрофије мишића шаке као последице денервације.

Осим карпалног тунела, накупљање β2 микроглобулина у костима бубрежних болесника доводи до њиховог слабљења, развоја коштаних цисти у регији испод хрскавица у већим зглобовима и повећава ризик од патолошких фрактура. Ретке су компликације накупљања β2 микроглобулина у унутрашњим органима, али су у прошлости описана стања попут срчаних аритмија или гастроинтестиналних крварења насталих као последица масивног накупљања β2 микроглобулинских фибрила.

Carpal

Превенција амилоидозе узроковане β2 микроглобулином

Иако су повишене концентрације β2 микроглобулина неминовност за боленсике са терминалном бубрежном слабошћу, постоји више фактора помоћу којих би могли да утичемо на ниво овог молекула у серуму и превенирамо његово накупљање у периферним ткивима. Најпре морамо пробати да разрешимо сва могућа стања упале код болесника, ефикасно излечимо могуће инфективне фокусе, а уколико постоји могућност, правовремено креирамо трајни васкуларни приступ, чиме избегавамо пласирање централног венског катетера и инфективне ризике које ова интервенција носи. Битан фактор је и квалитетна и апсолутно чиста вода за дијализу, без присуства инфективних чиниоца или ендотоксина. У прошлости, примена старих биоинкомпатибилних и “лоw-флуx” дијализних мембрана није омогућавала одстрањивање β2 микроглобулина из серума, али је и подстицала системски инфламаторни одговор и тиме стимулисала повећану синтезу β2 микроглобулина. Унапређење дијализне технологије, одабир нових, биокомпатибилних хемодијализних мембране које се користе и у нашој земљи, нових модалитета лечења попут “он-лине” хемодијалфилтрације, обезбеђују бољи клиренс β2 микроглобулина и смањују његову продукцију, узевши у обзиром нижи ниво проинфламаторних цитокина код болесника дијализираних на описани начин. У сваком случају, правовремена трансплантација, најефикаснији је начин превенције накупљања β2 микроглобулина.

Терапија амилоидозе услед накупљања β2 микроглобулина

Актуелне терапијске опције у лечењу манифестне амилоидозе повезане са накупљањем β2 микроглобулина нису претерано ефикасне, те се прича актуелно своди на сиптоматску терапију, примену локалних и системских аналгетика у циљу умањења бола. Болесници са синдромом карпалног тунела захтевају благовремену операцију да не би дошло до трајног уништења нерва и инвалидитета руку. Операција је релативно лака, у општој анестезији а ефикасна уколико се уради на време. У ретким случајевима се евентуално може покушати и са имуносупресивном терапијом, која би за циљ имала смањење стварања β2 микроглобулина. Свакако да је у лечењу болесника са израженим коштанозглобним променама или синдромом карпалног тунела, мултидисциплинарни приступ нефролога, ортопеда, неурохирурга и физијатра неопходан. Треба соменути и пиониске пројекте у смислу примене ласера у циљу разградње депозита β2 микроглобулина у зглобовима, као и примене специјалних „Lixelle“ адсорптивних додатака уз машине за дијалиизу, чији је задатак да додатно одстране β2 микроглобулин из серума, који за сада дају позитивне резултате. Ипак примена ових метода је још увек у експерименталној фази. У претклиничкој фази испитивања налазесе и пројекти чији је циљ да испитају ефикасност примене доксициклина и анти-β2 микроглобулинских антитела у превенцији периферног накупљања β2 микроглобулина.

Ипак треба бити оптимиста и уздати се у даљи развој дијализне технологије, која за један од примарних циљева има да обезбеди потпуну биокомпатибилност дијализног материјала и потпуно уклањање свих непожељних продуката метаболизма укључујући и β2 микроглобулин, чиме би се у потпуности разрешио проблем амилоидозе везане за накупљање β2 микроглобулина, скривене епидемије међу болесницима леченим методама замене бубрежне функције.